纳米混悬剂制备的前瞻性技术 - 蜂鸟声共振

近日,深圳华声强化技术有限公司与天津中医药大学李文龙教授合作,开发了一种基于蜂鸟声共振技术的高通量纳米混悬剂制备方法,该成果已在《International Journal of Pharmaceutics》杂志上发表,天津中医药大学张晓阳同学为论文第一作者,深圳华声强化技术有限公司的吴伟和天津中医药大学的李文龙教授为论文共同通讯作者。

论文题录:Xiaoyang Zhang#1, Li Wang#1, Yao Zhang, Sijun Wu, Xin Sha, Wei Wu*, Wenlong Li*. High-throughput preparation, scale up and solidification of andrographolide nanosuspension using hummer acoustic resonance technology. International Journal of Pharmaceutics, 2024, 661: 124474

纳米混悬剂凭借成分简单,低毒性,高载药量和适用于多种给药途径的优势,已经逐渐成为改善难溶性药物溶解性能最受欢迎的药物递送平台之一。纳米混悬剂的常用制备方法包括溶剂-抗溶剂沉淀法,超临界流体法,湿介质研磨法,高压均质法等。溶剂-抗溶剂沉淀法面临着诸多问题,包括使用大量有机溶剂,有毒溶剂的残留,难以控制粒度和难以规模化生产;超临界流体技术操作难度大,难以投入生产;湿介质研磨法受机器体积的限制,不易实现大批量生产;高压均质法虽易于工业化生产,但存在高能耗,设备成本高的问题。此外,上述方法在开发纳米混悬剂过程中通常都需要大量的材料和时间,因此很难在药物开发初期阶段快速完成配方评估并将实验室规模的成功转化为商业规模的生产。因此目前制药行业急需开发或者引入一种高效率,高成本效益和具有商业规模生产能力的纳米混悬剂制备技术。

蜂鸟声共振(HAM)技术(图1)是一种低剪切、高效的混合方法,采用低频、高强度的声能为混合体系提供更加均匀的能量分布。李文龙研究员课题组成功拓展了这一技术的应用,开发了一种能够将药物分解为亚微米级别颗粒的高通量纳米混悬剂制备技术。首先,基于不同规格的制备平台(图2),HAM技术可以平行制备多组处方,这大大提高了配方开发效率。第二,该技术具有非常高的研磨效率,通常只需要2h左右就可以制备出具有理想关键质量属性的纳米混悬剂。第三,在使用HAM技术制备纳米混悬剂过程中,纳米混悬剂储存在制备容器中,不与仪器直接接触。研究人员可以通过更换制备容器来制备不同批次的处方。这省去了仪器拆卸、清洗和安装等步骤,大大减少了批次生产之间的停留间隔时间。第四,HAM技术还具有优异的配方放大和规模化生产能力。声能可以均匀地作用于混合体系的各个部位,因此可以使用不同规格的设备和容器得到关键质量属性参数(Z-Ave, PDI和zeta电位)几乎一致的纳米混悬剂。此外,与其他研磨技术相比,蜂鸟声共振技术为纳米混悬剂提供了更小和更均匀的操作应力,因此蜂鸟声共振技术制备的纳米混悬剂具有更低的聚集和晶体生长风险。

本研究以穿心莲内酯(图3)为模型药物,采用蜂鸟声共振技术快速开发了一种足够强大的穿心莲内酯纳米递送系统。首先,采用HAM以高通量的方式筛选了57种稳定剂或稳定剂的组合,全面地探索了穿心莲内酯纳米混悬剂的最佳处方空间。第二,采用单因素考察的方法优化了处方(表面活性与聚合物的比例,稳定剂的浓度)和工艺(氧化锆珠的填充率,加速度,时间),并探究了处方和工艺参数对穿心莲内酯纳米混悬剂关键质量属性的影响。第三,在验证最优配方后,使用蜂鸟声共振技术对最优处方进行了放大研究,这是对其商业规模生产的初步探索。第四,分别借助冷冻干燥和流化床技术对穿心莲内酯纳米混悬剂进行了固化,并从再分散性和粉体学性质方面比较研究了两种固化产物。最后,对纳米混悬剂和固化后的纳米混悬剂进行了物理化学表征,并评价了它们的稳定性。

这项研究不仅为蜂鸟声共振技术在纳米混悬剂制备领域的应用奠定了坚实的基础,更为改善难溶性药物的溶解性能开辟了新的研究路径,昭示了未来药物递送系统发展的无限可能。在这个基础上,由相信随着技术的不断进步,更多难溶性药物将得以高效、安全地递送到患者手中,为人类健康事业贡献新的力量。

图1 蜂鸟声共振技术工作原理示意图

图2不同规格制备平台的示意图

图3 穿心莲内酯的平面结构和3D结构